Frexalimab – Ergebnisse der Phase-II-Studie und ihre Bedeutung

Hier geht es um einen B-Zell-Inhibitor namens Frexalimab. Er ist noch in der Pipeline und wird gegen MS getestet. Wenn es um neue Therapiestrategien zur Behandlung der Multiplen Sklerose geht, so nimmt die Beeinflussung von B-Zellen derzeit eine Schlüsselrolle ein. Kurz zur Erinnerung: B-Zellen sind Immunzellen, die Antikörper produzieren, aber auch als sog. Antigen-präsentierende Zellen bei der Immunantwort und damit auch bei Autoimmunerkrankungen wie der MS eine wichtige Rolle spielen. Die meisten neuen MS-Therapien bzw. die Therapeutika, die sich derzeit in einem vielversprechenden Entwicklungsstadium befinden, zielen auf die Reduzierung oder die verminderte Aktivierung von B-Zellen ab.

So reduzieren die B-Zell-depletierenden Antikörper Ocrelizumab, Ofatumumab und (demnächst auch) Ublituximab (s. auch DocBlog Ublituximab – ein neuer B-Zell-depletierender Antikörper und amsel.de Ublituximab in Europa zugelassen) die Zahl der B-Zellen im peripheren Blut und die sog. Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (BTKi – s. auch DocBlog MS-Docblog – Details zur neuen Wirkstoffklasse der BTKi), die derzeit von vielen Pharmaunternehmen zur Behandlung der MS getestet werden, zielen auf die Verhinderung der Aktivierung von B-Zellen ab.

Frexalimab: neuer B-Zell-Inhibitor gegen MS?

Zu diesen Konzepten gesellt sich jetzt ein neuer interessanter Ansatz, der ebenfalls die B-Zell-Aktivierung vermindert: ein Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD40L (L = Ligand, wird in der Fachliteratur auch als CD154 bezeichnet) mit dem Namen Frexalimab. Frexalimab blockiert die kostimulatorische Verbindung von CD40 und CD40L, die zum einen für die Kommunikation zwischen T- und B-Lymphozyten notwendig ist, zum anderen aber auch bei der Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunssystems, wie Makrophagen und dendritische Zelle, eine Rolle spielt – ohne dass die Zellen dabei zerstört werden.

Die Ergebnisse einer Phase II Studie mit Frexalimab wurde kürzlich auf einem internationalen MS-Meeting kommuniziert. Der Antikörper war sicher und wurde von den Studienpatienten gut vertragen, es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Frexalimab – als Infusion gegeben – führte zu einer deutlichen Reduzierung neuer Gd-aufnehmender T1-Läsionen im MRT (in der Hochdosisgruppe Reduzierung um 89 % gegenüber Placebo). Nach 24 Wochen Beobachtungszeit waren 96 % der Studienteilnehmer im Hochdosis-Frexalimab-Arm frei von neuen Gd-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT. Interessant ist auch eine signifikante Reduktion der Plasma-NfL (Neurofilament-Leichtketten)-Spiegel in beiden Frexalimab-Dosierungen gegenüber Placebo nach 12 Wochen Beobachtungszeit.

Die Ergebnisse dieser ersten randomisierten, kontrollierten Phase-2-Daten für einen CD40L-Inhibitor bei MS weisen somit auf das Potenzial für eine weitere Entwicklung dieses Konzeptes hin. Wer Interesse daran hat, sich die Originaldaten selbst anzusehen, das Poster ist im Netz frei zugänglich (https://drive.google.com/file/d/1L54B_i_8Dh5zRdjUqcTpWj0UGYu4B8x5/view).

Warum ist der CD40-Aktivierungsweg für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und speziell für die Behandlung der MS von Interesse? Letztlich ist es ja auf den ersten Blick auch „nur“ eine Modulation des peripheren Immunsystems – also ein Ansatz, der vielen der derzeit verfügbaren MS Therapien zugrunde liegt. Dieses Interesse dürfte mit der Rolle des Epstein-Barr-Virus (EBV) für die Krankheitsentstehung der Multiplen Sklerose zusammenhängen.

Zusammenhang zwischen EBV und CD40L

EBV infiziert B-Lymphozyten und verändert ihre Aktivierung. Diese Interaktion mit B-Lymphozyten kann weitreichende Auswirkungen auf die Immunantwort des Wirts haben und zur Entwicklung von bestimmten B-Zell-assoziierten Krankheiten führen. Das Epstein-Barr-Virus kann zudem eine latente Infektion in B-Lymphozyten etablieren, was bedeutet, dass das Virus in den Zellen ruht und keine aktive Virusproduktion mehr aufweist.

Ältere grundlagenwissenschaftliche Arbeiten konnte zeigen, dass EBV-infizierte B-Zellen im Gegensatz zu nicht infizierten Zellen CD40L exprimieren (Imadome et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7836-40). Diese fehlerhafte CD40L-Expression kann die Fähigkeit EBV-infizierter B-Zellen Antigene/ Autoantigene zu präsentieren, erhöhen. Die Blockierung von CD40L durch Frexalimab könnte die B-Zell-Antigenpräsentation EBV-infizierter B-Zellen beeinträchtigen. Daher könnte die Wirkung von Anti-CD40L mit der Beeinflussung von EBV-assoziierten Mechanismen zusammenhängen, was im Kontext der derzeitigen Diskussionen über die Bedeutung von EBV für die MS von großem Interesse ist – und deswegen ist die Phase II Studie auch eine Kommentierung auf DocBlog wert.