Ublituximab – ein neuer B-Zell-depletierender Antikörper

Die Studienergebnisse der Studie ULTIMATE I + II zur Wirkung des monklonalen Antikörpers Ublituximab im Vergleich mit Teriflunomid zur Wirkung bei schubförmiger MS wurden bereits auf dem ECTRIMS 2021 kommuniziert. Außerdem wurden sie kürzlich wieder auf der Tagung der American Academy of Neurology (AAN) vorgestellt. Deswegen findet man zu diesem Thema aktuell viele Beiträge im Internet und in der medizinischen Fachpresse. Eine gute Gelegenheit, auch in MS-DocBlog Stellung zu diesem neuen Antikörper zu nehmen. Ublituximab ist wie Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab ein therapeutischer Antikörper, der gegen das Oberflächenprotein CD20 auf B-Lymphozyten gerichtet ist und zu einer Depletion dieser wichtigen weißen Blutkörperchen v.a. im Blutstrom führt. Das Konzept ist also bereits gut bekannt – und ziemlich erfolgreich in der Therapie der schubförmigen MS, v.a. zur Behandlung hochaktiver Verläufe. Zudem konnte für Ocrelizumab auch eine Wirkung auf die (frühe) primär chronisch progrediente MS gezeigt werden.

Weiterentwicklung Ublituximab

B-Zell Depletion liegt also „voll im Trend“ – und daher sind auch weitere Entwicklungen in diesem Therapiesegment zu erwarten. Ublituximab stellt eine solche Weiterentwicklung dar. Es handelt sich nämlich um einen therapeutischen Antikörper zur Behandlung der schubförmigen MS, der „glycoengineered“ wurde. Unter „Glycoengineering“, auch „Glykodesign“ genannt, versteht man die gezielte Veränderung von Zuckerketten (Fachbegriff: Veränderung der Glykolysierung) an einem Protein (Antikörper sind Proteine), um dadurch z.B. eine bessere Wirksamkeit des Proteins (in Falle von Ublituximab des Antikörpers) zu erzielen.

Um das Konzept des „Glycoengineering“ besser zu verstehen, ist es sinnvoll, sich den Aufbau von Antikörpern noch einmal vor Augen zu führen (s. Abbildung). Das Antikörperprotein hat vereinfacht dargestellt die Form eines Y. Die oberen beiden Schenkel des Y sind die variablen Anteile des Antikörpers (auch Fab-Region genannt). Sie erkennen die Zielstruktur und sind bei jedem Antikörper unterschiedlich. Der Fuß des Y wird als Fc-Region bezeichnet und ist (vereinfacht gesagt) bei den meisten Antikörpern gleich aufgebaut. Die Fc-Region des Antikörpers ist die Stelle mit der z.B. „Killerzellen“ oder Faktoren des Komplementsystems angelockt werden. Veränderungen an der Fc-Region eines anti-CD20 Antikörper können somit die Effizienz des Antikörpers bei der B-Zell Depletion erhöhen. Im speziellen Fall von Ublituximab wurde das Fc Fragment so designt, dass die Effizienz der sog. zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC – antibody dependent cellular cytotoxicity) erhöht wird.

So – nach dieser etwas komplizierten, aber notwendigen Einführung, schauen wir uns mal die Studienergebnisse an – insbesondere natürlich mit der Frage, ob das neue Design zu einer besseren Wirksamkeit führt.

Studien bestätigen Wirksamkeit von B-Zell-Depletion bei MS

Ublituximab wurde (wie schon oben gesagt) in zwei gleichartigen Phase III Studien (ULTIMATE I + II) im Vergleich mit Teriflunomid getestet. Wie in den meisten MS Studien war die jährliche Schubrate der primäre Endpunkt. Die jährliche Schubrate konnte in beiden Studien um ca. 50-60 % gegenüber Teriflunomid gesenkt werden. Dieses Ergebnis ist ziemlich vergleichbar zu den Ergebnissen von Ofatumumab, das ebenfalls gegen Teriflunomid getestet wurde. Und auch Ocrelizumab zeigte in seinen Studien gegenüber Interferon-beta 1a eine vergleichbare relative Risikoreduktion.

Was den wichtigen sekundären Endpunkt der Behinderungsprogression betrifft, so konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Ublitiuximab und Teriflunomid gezeigt werden, wobei innerhalb des Studienprogramms auffällig wenige Patienten in beiden Prüfungsgruppen überhaupt eine Progredienz hatten. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass zumindest signifikant mehr Patienten, die Ublituximab erhalten haben, eine EDSS Verbesserung zeigten – wobei dies nur ein tertiärer Endpunkt der Studie war. Sehr erfreulich waren wieder die Ergebnisse zur Reduktion der entzündlichen Herde in der MRT. Hier zeigte sich eine deutliche Überlegenheit gegenüber der Vergleichssubstanz.

Somit unterstreichen auch die Phase 3 Studien mit Ublituximab die gute Wirkung der B-Zell Depletion bei MS. Die Ergebnisse sind vergleichbar mit der Wirkung von Ofatumumab und Ocrelizumab in ihren jeweiligen Zulassungsstudien.

Auch beim Sicherheitsprofil zeigen sich keine neuen Aspekte. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ublituximab waren Infusionsreaktionen, die aber zumeist mild oder moderat waren. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 6,22% der Teriflunomid-Patieten und in 9,5% der Ublituximab Patienten auf mit einem leichten Überwiegen von Infektionen bei Gabe der Antikörper. In diesem Zusammenhang sollte auch erwähnt werden, dass im Studienprogramm insgesamt drei Todesfälle auftraten, die auf entzündliche Erkrankungen zurückzuführen waren. Bei einem dieser Fälle wurde auch ein möglicher Zusammenhang mit dem Studienmedikament Ublituximab gesehen. Solche Fälle können vorkommen, sie sollten uns aber daran erinnern, dass bei aller Anerkennung der Wirksamkeit der B-Zell-depletierenden Therapien, die Infektionsproblematik im Auge behalten werden muss.

Erwähnenswert ist zu guter Letzt noch, dass die Erhaltungsdosis von Ublituximab wohl problemlos innerhalb einer Stunde gegeben werden konnten – und kurze Infusionszeiten sind natürlich von Patientenseite immer willkommen. Insgesamt wird man sich diesen Aspekt aber noch genauer in der Praxis ansehen müssen.

Ein Kommentar

  1. Sehr geehrter Herr prof. dr. med. Matthias Mäurer,

    Vielen Dank für den interessanten Artikel.
    Wie häufig muss Ublituximab denn verabreicht werden?
    Ist es möglich solch eine Therapie zu starten wenn man vor einigen Jahren schon Alemtuzumab bekommen hat oder was wäre ihre Empfehlung ?

    Viele Grüße
    Xenia

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