Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Zukunft der MS-Therapie? – Neues zu BTK-Inhibitoren

B-Lymphozyten sind derzeit für die Therapieforschung bei MS von großer Bedeutung. Sie sind ein zentrales Element in der Pathogenese der MS, zum einen als wichtige antigenpräsentierende Zellen, zum anderen als Vorläuferzellen bei der Antikörperproduktion.

Medikamente, die die Funktionsfähigkeit von B-Zellen verändern oder beeinträchtigen, sind derzeit in der MS -Therapie sehr erfolgreich – insbesondere die Zell-depeltierenden monoklonalen Antikörper wie z.B. Ocrelizumab oder die Vorläufersubstanz Rituximab. Mit dem Konzept der B-Zell Depletion kann die schubförmige MS – v.a. in den frühen Stadien der Erkrankung – sehr gut kontrolliert werden, aber auch Patienten in späteren progredienten Erkrankungsphasen können davon profitieren.

Um diese Wirkung zu vermitteln, binden Zell-depletierende Antikörper nach der Infusion mit ihrer Erkennungsregion direkt an die Oberfläche der Zielzellen (also den B-Zellen). An dem der Bindungsregion gegenüberliegenden Ende sind diese Antikörper mit einem Signalsystem ausgestattet, das körpereigene Abwehrmechanismen (das sog. Komplementsystem und natürliche Killerzellen) aktiviert. Diesen unspezifischen körpereigenen Abwehrmechanismen wird signalisiert, dass es sich bei der B-Zelle um einen Fremdkörper handelt, der beseitigt werden muss. Das resultiert dann darin, dass sämtliche B-Zellen, die sich gerade im Blutstrom befinden und die von dem therapeutischen monoklonalen Antikörpern erkannt werden, durch das körpereigene (angeborene) Immunsystem beseitigt werden.

Dieser Wirkmechanismus ist sehr schnell – schon wenige Stunden nach der Infusion sind alle B-Zellen im peripheren Blut depletiert. Dementsprechend müssen diese Therapien auch mit einer Begleitmedikation mit (entzündungshemmenden) Cortison und fiebersenkenden Mitteln gegeben werden – denn die rasche Zerstörung einer Vielzahl von Zellen resultiert in der Freisetzung von Botenstoffen, die dem Körper ein allgemeines Krankheitsgefühl vermitteln. Ohne Begleitmedikation wird die Therapie nicht so gut vertragen.

Nun muss man bei allen Erfolgen der B-Zell Depletion kritisch anmerken, dass der Ansatz relativ „brachial“ ist. Viel intelligenter wäre es, diese wichtige Zellpopulation nicht einfach nur zu dezimieren sondern sie zu erhalten und in ihrer Funktion zu hemmen. Denn nicht nur in Zeiten der Corona-Pandemie wurde immer wieder hinterfragt, ob es sinnvoll ist, langfristig eine so wichtige Immunzell-Population zu depletieren.

Ein weiterer Kritikpunkt ist, dass die depletierenden Antikörper aufgrund ihrer schieren Größe (es handelt sich ja um hochmolekulare Eiweißmoleküle) in viele Gewebe gar nicht effizient eindringen können. Insbesondere im zentralen Nervensystem, wo sich das wesentliche Kranheitsgeschehen der MS (v.a. in späten Erkrankungsphasen) abspielt, entfalten diese Medikamente allenfalls marginale Effekte.

Ziel ist somit die Entwicklung von Medikamenten, die in der Lage sind, die Funktionsfähigkeit von B-Zellen zu beeinträchtigen, ohne sie dafür zu dezimieren und die diese Wirkung nicht nur auf B-Zellen in der Peripherie entfalten, sondern auch auf Entzündungszellen im zentralen Nervengewebe. Mit der Entwicklung der BTK-Inhibitoren ist man diesem Ziel erheblich nähergekommen.

Die Abkürzung BTK steht für Bruton Tyrosin Kinase. Hierbei handelt es sich um ein intrazelluläres Enzym, dass u.a. dem B-Zell Rezeptor nachgeschaltet ist und daher für die Aktivierung und Proliferation von B-Zellen von großer Bedeutung ist. BTK-Inhibitoren stehen mittlerweile im Fokus der meisten großen Pharmakonzerne. Primär wurden sie in der Krebstherapie eingesetzt und zugelassen, aber mittlerweile sind bereits die ersten Phase II Studien zur Wirkung bei MS gelaufen. So wurden im letzten Jahr die Ergebnisse einer Phase II Studie mit Evobrutinib (ein BTKi der Fa. Merck) publiziert (Montalban et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2019 Jun 20;380(25):2406-2417). Und am 23.04.2020 hat die Fa. Sanofi eine Pressemeldung über die Ergebnisse der Phase II Studie mit ihrem BTKi SAR442168 veröffentlicht (www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-04-23-07-00-00).

Die Ergebnisse dieser ersten „proof of concept“-Studien sind durchaus vielversprechend und rechtfertigen die weitere Entwicklung dieser Substanzklasse bei MS – und das stimmt durchaus hoffnungsvoll. Denn BTKi spielen nicht nur bei der Aktivierung von B-Zellen eine Rolle, sie sind auch bei der Aktivierung von Mikrogliazellen von Bedeutung. Mikrogliazellen sind wichtige ortsständige Immunzellen im Gehirn, die wahrscheinlich vor allem bei der (sekundär) chronisch progredienten MS die Entzündung im ZNS aufrechterhalten. Im Gegensatz zu anderen MS-Medikamenten sind BTKi ZNS gängig und können somit an Ort und Stelle wirken. Dies könnte dann in der Tat mit einem erheblichen therapeutischen Fortschritt (auch für länger erkrankte MS-Patienten) einhergehen.

Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Chefarzt der Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Standort Juliusspital, Klinikum Würzburg-Mitte gGmbH

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