Neuigkeiten zu Siponimod (Mayzent)

Siponimod (Mayzent®) ist ein neu zugelassenes Medikament zur Behandlung der aktiven sekundär chronisch progredienten Multiplen Sklerose. Wie Fingolimod (Gilenya®), das vom selben Hersteller produziert wird, gehört Siponimod zur Klasse der sog. S1P-Rezeptor Agonisten. Diese Substanzklasse verhindert, dass aktivierte Entzündungszellen den Ort ihrer Aktivierung (die sekundär lymphatischen Organe wie z.B. Lymphknoten) verlassen können und im Gehirn zur Auslösung einer Entzündung bzw. eines entzündlichen Schubes führen. Insgesamt hat sich dieses Konzept in den letzten Jahren als sehr wirkungsvoll bei schubförmiger MS erwiesen – und nun konnte für Siponimod auch eine signifikante Wirkung auf den Verlauf von sekundär chronisch progredienten MS-Patienten gezeigt werden. Daher setzen viele Patienten mit dieser späten Verlaufsform der MS Hoffnungen in das Medikament.

Bezüglich Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind sich Fingolimod (das wir schon seit 2011 benutzen) und Siponimod durchaus ähnlich. Es gibt aber in der praktischen Anwendung zwei wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Substanzen, die vielleicht noch nicht ganz so bekannt sind und hier kurz erläutert werden sollen.

Der erste Unterschied ist, dass die Dosis von Siponimod, die in der Regel 2 mg beträgt, „eintitriert“ wird, um den sog. „first dose effect“ (= den Effekt nach der ersten Einnahme) abzumildern. Hierunter versteht man den Abfall der Herzfrequenz nach Einnahme eines S1P-Agonisten, aufgrund dessen z.B. nach der Einnahme der ersten Fingolimod Tablette eine Überwachung von 6 Stunden in der Arztpraxis notwendig war.

Um diesen Effekt abzumildern wird Siponimod in den ersten zwei Tagen mit 0,25 mg eingenommen – es existieren hierfür extra Tabletten mit der geringen Dosis von 0,25 mg. Am dritten Tag werden 2 x 0,25 mg (=0,5 mg), am vierten Tag 3 x 0,25 mg (=0,75 mg) und am fünften Tag 5 x 0,25 mg (=1,25 mg) eingenommen, bevor dann am 6. Tag die endgültige Sipnomid-Dosis angewendet wird. Aufgrund dieser vorsichtigen Aufdosierung kann bei MS-Patienten ohne kardiale Vorerkrankung im Gegensatz zu Fingolimod auf eine Überwachung verzichtet werden. Nach wie vor sollte aber bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen (wie eine Sinusbradykardie = Herzfrequenz < 55/Minute, eine AV-Block I oder II Grades, einem Herzinfarkt oder einer Verengung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte, oder eine Herzinsuffizienz) mindestens für sechs Stunden in einem Zentrum überwacht werden, das in der Lage ist,  bei Bedarf ein Monitoring für 24 Stunden durchzuführen oder bei Komplikationen eine kardiologische Versorgung vor Ort sicherzustellen.

Der zweite wesentliche Unterschied zu Fingolimod ist, dass sich die endgültige Dosis von Siponimod nach dem Metabolisierungsstatus des betreffenden Patienten richtet. Was ist damit genau gemeint?

Siponimod wird in der Leber durch ein Enzym mit dem Namen CYP2C9 abgebaut. Grob gesagt existieren von diesem Enzym unterschiedliche genetisch determinierte Varianten. Bei Patienten mit CYP2C9*1/*1, *1/*2 oder *2/*2 Genotyp, die alle eine normale Verstoffwechselung der Substanz anzeigen, wird Siponimod mit der Standarddosis von 2 mg einmal täglich verabreicht. Dies wird bei ca. 90% der MS-Patienten der Fall sein – daher gibt es auch eine Tablette mit der Dosis von 2 mg zur täglichen Einnahme.

In knapp 10% der Patienten wird man den Genotyp CYP2C9*1/*3 oder *2/*3 finden. Diese Patienten verstoffwechseln Siponimod nicht so gut und sollten nur mit 1 mg täglich behandelt werden, um Überdosierungserscheinungen zu vermeiden. Diese Dosis gibt es nicht als einzelne Tablette, Patienten mit diesem Genotyp müssen 4 Tabletten a 0,25 mg einmal täglich einnehmen und sie sollten am fünften Tag der Aufdosierung auch nur vier statt fünf der 0,25 Tabletten einnehmen.

In weniger als 1% der MS Patienten wird man den Genotyp CYP2C9*3/*3 finden. Diese Personengruppe verstoffwechselt Siponimod sehr langsam (=slow metabolizer). Hier ist die Anwendung von Siponimod kontraindiziert.

Bis vor kurzem musste man für die genetische Testung des Metabolisierungstatus noch einen Antrag auf Kostenübernahme bei der jeweiligen Krankenkasse stellen. Das hat nicht selten zu einer Verzögerung des Therapiebeginns geführt. Mittlerweile – und das ist eine gute Nachricht – wurde kommuniziert, das der Gentest für den Metabolisierungsstatus ab dem 01.04.2020 eine Kassenleistung ist. Daher fällt der Genehmigungsprozess weg. Immer noch muss allerdings eine ausführliche Aufklärung gemäß Gendiagnostikgesetz vorgenommen werden – also nicht wundern, wenn man eine Menge Zettel zur Aufklärung und Einwilligung vorgelegt bekommt.

Wenn das Ergebnis vorliegt und auch sonst keine Kontraindikationen vorliegen (u.a. schwere Herz-/Kreislauferkrankungen, höhergradige Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz, aktive Infektionen, Leberinsuffizienz oder maligne Grunderkrankungen) kann mit der Eindosierung von Siponimod begonnen werden. Grundsätzlich empfiehlt es sich aber zuvor, falls nötig, den Impfstatus aufzufrischen – bei Patienten, die nie zuvor Kontakt mit Windpocken (Varizellen, VZV) gehabt haben, ist eine Impfung gegen VZV obligat. Da es sich hier um einen Lebendimpfstoff handelt, darf dann erst 6 Wochen später mit der Behandlung begonnen werden.

2 Kommentare

  1. in dem einzigen (zumindest für mich sichtbaren) Kommentar vom 4.Mai 2020 stellt eine Person mit Namen Chris die Frage zur Sinnhaftigkeit des Gentest zur Klärung der Verstoffwechselung von Medikamenten durch das Enzym CYP2C9.
    hier: Gilenya (Aufnahme/Umsetzung) und (aktueller, persönlicher) niedriger Lymphozytenwert
    Eine sehr interessante Anmerkung doch leider — und das ist hier der Grund meines Kommentars — können Interessierte nicht die Erwiderung aus medizinischer Sicht zu dieser Anfrage (ein)sehen.
    —> Schade! Lässt sich das nachträglich noch einrichten? (Datum dieser Bitte: 2021-01-04)

  2. Macht dieser Gen-Test bei Gilenya auch Sinn?
    Ich nehme seit 4 Jahren Gilenya, jeden 2. Tag, und habe trotzdem sehr niedrige Lymphozytenwerte…

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