Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Was ist eigentlich PML?

Uns Neurologen ist der Begriff „PML“ schon in Fleisch und Blut übergegangen. Eigentlich muss ich fast dankbar dafür sein, dass mich neulich eine Patientin ganz aufrichtig gefragt hat, was das denn überhaupt sein. Auf die Gefahr hin, dass ich erfahrene MSler, die meinen Blog lesen, langweile, habe ich mir gedacht, ich sollte mal ein paar Zeilen dazu schreiben. Denn diese Nebenwirkung/Erkrankung ist scheinbar doch nicht so gut von MS Patienten erfasst, wie man/Neurologe vielleicht denkt.

PML steht für „progressive mulitfokale Leukenzephalopathie“ – übersetzt heißt das, es handelt sich um einen fortschreitenden Abbau der Myelinscheiden im Gehirn, der auf eine Virusinfektion der Oligodendrozyten (das sind die Zellen, die im Gehirn das Myelin bilden) mit dem JC Virus zurückzuführen ist. JC steht dabei für John Cunningham – so hieß der Patient, bei dem dieser Krankheitserreger erstmals (im Jahr 1971) isoliert wurde.

Die Durchseuchungsrate mit dem JC Virus ist in der deutschen Bevölkerung relativ hoch. Sie liegt im Schnitt so zwischen 40 – 60% und korreliert mit dem Lebensalter (also, je älter, desto wahrscheinlicher, dass man sich irgendwann im Leben mal mit dem Virus infiziert hat). Das Virus ist aber ein recht ruhiger Geselle – nach der Infektion verbleibt es zwar in unserem Körper, wird aber vom Immunsystem lebenslang effektiv in Schach gehalten.

Wenn das Immunsystem aber aus irgendwelchen Gründen zusammenbricht, dann kann das Virus im Gehirn eine PML verursachen. In der Vergangenheit wurde das fast ausschließlich bei AIDS Patienten im Endstadium und schweren Blutkrebserkrankungen beobachtet. Die PML war eine extrem seltene Erkrankung, die allenfalls ein paar AIDS Forscher interessiert hat, Neurologen allerdings nur marginal.

Das änderte sich schlagartig, als klar wurde, dass bei Patienten, die mit dem MS Medikament Natalizumab (Tysabri) behandelt wurden, häufig eine PML beobachtet wurde. Auch wenn die Wahrscheinlichkeit einer PML bei Natalizumab-Therapie im Mittel auf 1 :1.000 geschätzt wurde – was immer noch sehr selten ist – so war es im Vergleich zu der zuvor berichteten Wahrscheinlichkeit von 1:1.000.000 ziemlich beunruhigend.

Bis heute wissen wir nicht genau, warum Natalizumab bei einigen wenigen Patienten bewirkt, dass das JC Virus dem Immunsystem entkommen kann und auch nicht, wer ein besonders hohes Risiko für eine solche Nebenwirkung hat (mal abgesehen von der sehr groben Unterteilung von Patienten, die das Virus in sich tragen oder noch nicht haben – auch als Antikörper-positiv und negativ bezeichnet). Das herauszubekommen ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen – und wäre auch eine ziemlich wichtige Erkenntnis.

Wir haben aber im Zusammenhang mit der Natalizumab-Erfahrung gelernt, dass jedes Medikament, mit dem wir das Immunsystem beeinflussen, ein potentielles Risiko beinhaltet, dass z.B. eine PML ausgelöst wird. Das ist zwar extrem selten, aber es gibt Fallberichte über PML-Fälle im Zusammenhang mit fast allen wirksamen Immunmedikamenten inclusive Cortison. Daher kann man für keines der derzeit verfügbaren MS-Medikamente, vielleicht abgesehen von den Interferonen und Copaxone, ausschließen, dass eine PML als seltene Nebenwirkung auftritt. Daher ist bei allen Immuntherapien Wachsamkeit das oberste Gebot. Es sei aber auch noch einmal betont, dass dies eine seltene und sporadische Möglichkeit darstellt. Außer bei Natalizumab gibt es bisher kein MS-Medikament, bei dem ein regelmäßiges Auftreten von PML-Fällen beschrieben ist.

Somit ist die PML ein sehr seltener, aber durchaus vorhandener Begleiter, wenn wir das Immunsystem therapeutisch angehen. Auf der anderen Seite kommen wir bei vielen Autoimmunerkrankungen inclusive MS ohne eine Beeinflussung des Immunsystems therapeutisch nicht zum Ziel. So lange die Nutzen-Risiko-Abwägung stimmt, werden wir und v.a. Patienten diese Nebenwirkung in Kauf nehmen müssen – und hoffen, dass wir irgendwann eine verlässliche Risikoabschätzung zur Verfügung haben.

Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Chefarzt der Klinik für Neurologie, Stiftung Juliusspital Würzburg

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21 Kommentare zu “Was ist eigentlich PML?

  1. Hallo MS-Gemeinde,

    ich nehme Tysabri über 4 Jahre ( bin noch schubförmig) und hatte seitdem keinen Schub, mein Radiologe meinte kürzlich, dass mein MRT vom Schädel noch genauso wie vor vier Jahren aussehe, also keine MS- bedingten Verschlechterungen. Inzwischen gibt es ca. 517
    gemeldete PML-Fälle (stand 3.12.2014) http://chefarztfrau.de/?page_id=716&cpage=20#comment-63122

    Mein „ärztliches Team“ habe ich mit Tysabri-erfahrenen Ärzten zusammengestellt, das ist wichtig (für mich) und leider keine Selbstverständlichkeit. Mein Neurologe hat schon mehrere PML-Fälle gesehe, mein Radiologe schon einige „Verdachts-Diagnosen“ an Neurologen weitergesandt, die sich dann auch bestätigt haben.

    Damit wären wir bei dem Thema, wer wie eine PML erkennen kann.
    Hierzu eignet sich ein Bericht von 2014, wie ich finde besonders,
    http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000603/WC500044686.pdf

    besonders ab S. 4f, wo zuerst der Algorhythmus des Risikos eine PML zu bekommen beschrieben wird:

    „Der Patient muss zusammen mit seinen Pflegepersonen über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden.
    Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML
    assoziiert.

    Vorliegen von anti-JCV-Antikörpern

    Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus. Die
    Erfahrungen bei Patienten, die TYSABRI über einen Zeitraum von 4 Jahren hinaus erhielten,
    sind begrenzt. Daher kann das Risiko einer PML bei diesen Patienten derzeit nicht eingeschätzt werden.

    Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Anwendung von TYSABRI
    Nach dem anti-JCV-Antikörperstatus sind verschiedene Risikoniveaus für die Entwicklung einer PML bei mit TYSABRI behandelten Patienten bekannt. Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML. Patienten, die mit allen drei Risikofaktoren
    für die Entwicklung einer PML behaftet sind (d. h.anti-JCV-Antikörper-positiv sind und eine Anwendung von TYSABRI über 2 Jahre hinaus erhalten haben und zuvor mit Immunsup-pressiva behandelt wurden) tragen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer PML. Bei Patienten, die mit allen drei Risikofaktoren behaftet sind, sollte die Behandlung mit TYSABRI nur dann fortgesetzt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Für
    die Quantifizierung des PML-Risikos in den verschiedenen Patienten-Untergruppen siehe
    „Arztinformation und Managementleitlinien“. Für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandl
    ung mit TYSABRI ist ein Test auf anti-JCV-Antikörper aufschlussreich. Vor Beginn der Behand-
    lung mit TYSABRI oder bei Patienten, die TYSABRI bei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, wird ein Test auf anti-JCV-Antikörper im Serum empfohlen. Auch bei negativem anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML-Risiko. Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion,Schwankungen im Antikörper-Status oder falsch-neg
    ative Testergebnisse sein. Es wird empfohlen,
    anti-JCV-Antikörper-negative Patienten alle 6 Mon
    ate erneut zu testen. Der anti-JCV-Antikörper-
    Assay ist jedoch nicht für die Diagnose eine
    r PML geeignet. Während des Zeitraums einer
    Plasmaaustauschbehandlung und noch mindestens zwei Wochen danach sollte keine Testung auf anti-
    JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durch
    dieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum
    entfernt werden.

    Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen über die gesamte Behandlungsdauer hinweg kontrolliert werden. Nach 2 Jahren müssen alle Patienten erneut über die Risiken der Entwicklung einer PML unter TYSABRI aufgeklärt werden.“

    Da PML-Anzeichen oft denen von MS-Schüben ähneln, muss eine PML ausgeschlossen werden, daher im selben Artikel, später:

    „Für den Fall, dass Verdacht auf eine PML besteht, muss die Gabe von TYSABRI so lange
    ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann.
    Der behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML hinweisen. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Unter-suchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befu
    nd, der vor Behandlungsbeginn erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie in „Arztinformation und Managementleitlinien“ beschrieben (siehe „Fachliche Unterstützung“). Sobald der beha ndelnde Arzt eine PML ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen, bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen…“

    Dazu braucht es natürlich, siehe obiger Artikel) einen Radiologen, der per MRT (und möglichst viel vergleichbaren MRTs vom Schädel) den Verdacht einer PML äußert und diesen an Neurologen weiterleitet.
    Der Neurologe macht dann eine LP (Lumbalpunktion), sendet das Liquor an ein Labor (sollte natürlich auch möglichst erfahren sein) die checken das auf PML spezifische Antikörper ab.

    Das ist viel zu lesen und schwer zu verstehen, ist aber der Mühe wert, wie ich finde. Löchert da euren Neuro, denn eine PML (+IRIS) ist kein Spaß, auch wenn jeder seinen Weg hat, mit der Krankheit und dem jeweiligen Medikament umzugehen…

  2. Ich finde Ihren Artikel recht interessant, obwohl ich schon viel davon wusste. Also gelangtweilt hat mich Ihr Artikel nicht.

    Interessant wäre vielleicht noch, wie man eine PML diagnostiziert und was für Untersuchungen man laufend durchführen sollte, um eine PML möglichst rasch zu entdecken.

  3. So lange die Nutzen-Risiko-Abwägung stimmt, werden wir und v.a. Patienten diese Nebenwirkung in Kauf nehmen müssen – und hoffen, dass wir irgendwann eine verlässliche Risikoabschätzung zur Verfügung haben.

    Wessen Abwägung zählt denn da? Es Werden immer gefährlichere Medikamente auf den Markt geworfen und der Patient soll sie nehmen. Gerade heute wieder erlebt, ich habe mich in den letzten sechs Monaten mit dem JC-Virus infiziert und sofort die Therapie mit Tysabri beendet. Schübe bekomme ich auch darunter und da muss man dieses Risiko nicht zusätzlich in Kauf nehmen.

  4. Ich hab jahrelang richtig Angst vor einer PML-Erkrankung gehabt, vor allem, als die Todesfälle aufgetreten sind (unter Tysabri) und kann deshalb auch jeden verstehen, der Angst vor dem Natalizumab hat…und jetzt ist auch ein PML-Fall bei Tecfidera aufgetreten und ich hab gesagt bekommen: Ja, bei der Betroffenen waren die Leukozyten-Werte sehr lange sehr niedrig…Aber woher soll man das wissen, wenn man nicht immer wieder Blut abgenommen bekommt? Ich findes das schon sehr angsterregend.

  5. Vielen Dank für eine ausführliche Wissenschaftliche Betrachtung der PML. Leider schliessen sie ihren Artikel mit einer wagen „Nutzen-Risiko Abwägung“ ab womit sie auch den letzten Leser der derzeit eine relevante Therapie macht, JCV+ ist, und sich noch nicht mit dieser Materie auseinandergesetzt hat ziemlich verschrecken.

    Wenn sie dieses Thema ansprechen und von erhöhten Risiken für JCV+ Patienten berichten, dann wenigstens andeuten, daß die diagnostische Wissenschaft hier schon weiter ist und dem Leser nahelegen, bei der nächsten Untersuchung nach seinen Titer Werten zu fragen bzw. seinen L-Selektin Wert zu messen damit er ein akkurates Bild seines tatsächlichen Risikos hat.

    Dann würde der JCV+ Leser auch einen wirklichen Mehrwert von ihrem Artikel haben.

    1. Scheinst dich auszukennen
      Ich hab vor letzte Woche mitbekommen
      Das in mein Blut durch tysabri JCV 3,29 Positiv
      Ist wie hoch ist der Risiko das ich drauf gehe PS LG
      SAVA36

  6. Ich nehme seit einem Jahr Tecfidera. Meine Blutwerte wurden immer schlechter. Jetzt wurde mir gesagt, das es unter Tec zu einem PML Fall gekommen ist. Ich werde jetzt engmaschig überprüft. Hoffe das alles gut geht.

    1. Hallo Claudia! Bei mir ist es genauso. Nehme auch seit 1 Jahr Tecfidera und die Blutwerte haben sich beinahe sofort verschlechtert. Seit ca 1/2 Jahr nehme ich die halbe Dosis und die Blutwerte bleiben dabei wenigstens stabil ohne sich noch weiter zu verschlechtern. Habe aber trotzdem das Gefühl, daß das Medikament wirkt, da ich keinen Schub mehr hatte. Hoffe auch daß weiterhin alles gut geht. :)

      1. Hallo Gundi, hallo Claudia,

        wie ist es bei euch denn weitergegangen? Nehmt ihr noch Tecfidera?
        Ich nehme jetzt seit 6 Monaten Tecfidera und meine Blutwerte haben sich jetzt leider auch verschlechtert. Ich soll jetzt alle zwei Wochen zur Blutabnahme kommen und habe echt Angst davor, dass ich das Medikament wieder absetzen muss… Mir geht es mit Tecfidera so gut und ich habe (inzwischen) keinerlei Nebenwirkungen!

        Ich würde mich freuen, wenn ihr mir von eurem weiteren Verlauf berichten könntet!

        Liebe Grüße
        Birgit

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