Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Beipackzettel_Nebenwirkungen

Zu Risiken und Nebenwirkungen…

Ich glaube, kein Thema wird in der Medizin so intensiv und kontrovers diskutiert wie das Thema Arzneimittelnebenwirkungen. Diese Diskussion ist absolut nachvollziehbar, denn es war ein langer Weg vom Beginn der industriellen Fertigung von Arzneimitteln hin zu transparenten Zulassungsprozessen mit einem starken Focus auf die Arzneimittelsicherheit. Dieser Weg war von Skandalen geprägt, die das Leben und die Gesundheit von Patienten gefährdet haben – wie der Diethylenglycol-Skandal 1937 in den USA, der Hunderte von Menschen das Leben gekostet hat oder nicht zuletzt die Contergan Katastrophe in den 60ziger Jahren in der Bundesrepublik. Angespornt durch diese Skandale hat sich in den USA und in Westeuropa ein hochkomplexes Zulassungssystem für Arzneimittel etabliert, das der Patientensicherheit verpflichtet ist  – mit der europäischen EMA und der amerikanischen FDA wachen zwei unabhängige staatliche Institutionen über die Hersteller, und zwar nicht nur während der Phase der klinischen Prüfung, sondern auch weit darüber hinaus. Doch trotz dieser intensiven und transparenten staatlichen Kontrolle liegt scheinbar noch immer der Schatten des Conterganskandals über der Medikamentenherstellung. Das Misstrauen ist groß und die Sorgen, mehr Schaden als Nutzen durch ein Arzneimittel zu erfahren, ist weit verbreitet.

Bei der Besprechung von MS-Medikamenten spielt diese Sorge immer eine große Rolle. Obwohl alle Präparate zur Behandlung der MS durch die modernen und strengen Zulassungsprozeduren gegangen sind, ist die Skepsis groß und geht manchmal auch über ein gesundes Maß hinaus. Nach dem intensiven Studium des Beipackzettels steht der behandelnde Arzt dann häufig da wie ein „verantwortungsloser Geselle“, der die Gesundheit und das Wohlergehen seiner Patienten leichtfertig aufs Spiel setzt….

Ja, der Beipackzettel – er ist das Ergebnis, aber auch das Problem des transparenten  Zulassungsprozesses. Patienten sollen alles, aber auch wirklich alles über den Wirkstoff erfahren. Die Frage ist allerdings, ob das in der aktuellen Form wirklich hilfreich ist.

Man muss dazu wissen, dass während einer Medikamentenprüfung Studienärzte (also Ärzte wie ich, die sich an Medikamentenprüfungen beteiligen) verpflichtet sind, alle medizinischen Ereignisse bei einem Patienten ab Zeitpunkt des Studieneintritts zu dokumentieren. Egal, ob ein Zusammenhang mit der Prüfsubstanz vermutet wird oder nicht, alles wird dokumentiert. Egal, ob jemand Schnupfen, Kopfschmerzen, eine Warze hat oder vom Fahrrad gefallen ist, das wird genauso dokumentiert, wie eine PML, ein Leberschaden oder eine Operation. Und das ist auch richtig so, denn nur durch dieses Vorgehen kann man bestimmte Muster erkennen und wird auf seltene Nebenwirkungen aufmerksam.

Diese Systematik führt allerdings dazu, dass die Rate an „Nebenwirkungen“ in Medikamentenstudien bei ca. 90% liegt und letztlich die Nebenwirkungslisten auch relativ ungefiltert in den Beipackzettel übernommen werden. Während einer 2 – 3 Jahre dauernden Studie bekommen Menschen mal Kopfschmerzen, einen Schnupfen, Oberbauchberschwerden oder auch mal eine Bronchitis – und daher tauchen diese „Nebenwirkungen“ auch grundsätzlich unter der Rubrik „häufige Nebenwirkungen“ im Beipackzettel auf – Sie können es gerne überprüfen.
Aber wer hat schon gerne Kopfschmerzen, Oberbauchbeschwerden oder eine Bronchitis – und schon gar nicht wenn das eine häufige Nebenwirkung ist. Und so wird der Beipackzettel häufig ungewollt zum Killer einer Medikamentenverordnung.

Ich glaube, Patienten brauchen andere Beipackzettel als das, was derzeit den Medikamenten beiliegt. Der Beipackzettel sollte eine Gewichtung geben, welche Symptome und Beschwerden wirklich signifikant häufiger bei der (Prüf)Substanz als bei der Vergleichsgruppe aufgetreten ist. Er muss darüber informieren, welche Nebenwirkungen eindeutig im Zusammenhang mit einer Substanz stehen und welche Probleme in der Praxis tatsächlich auftreten. Als Ärzte versuchen wir im persönlichen Gespräch eine solche praxisrelevante Gewichtung zu vermitteln und dabei unsere  persönlichen Erfahrungen mit den Wirkstoffen einzubringen, aber nicht selten werden wir dabei durch die (ungefilterte) Information der Beipackzettel ausgehebelt.

Also – zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie ruhig ihren Arzt oder Apotheker – aber glauben sie ihm auch…

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Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Chefarzt der Klinik für Neurologie, Stiftung Juliusspital Würzburg

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10 Kommentare zu “Zu Risiken und Nebenwirkungen…

  1. Zensur? Wo ist mein Kommentar und der Länge von einem Nick irgendetwas mit M. Warum wurde meiner nicht veröffentlicht und verschwand der andere?

  2. ehr geehrter Herr Prof. Mäurer,

    es gibt ein paar Punkte in Ihrem Blog-Artikel, die ich kommentieren möchte.

    1. „Ja, der Beipackzettel – er ist das Ergebnis, aber auch das Problem des transparenten Zulassungsprozesses. Patienten sollen alles, aber auch wirklich alles über den Wirkstoff erfahren.“

    Die Gestaltung des Beipackzettels, offiziell eigentlich Packungsbeilage, wird in §11 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG) geregelt.(1) Die Konzeption der Packungsbeilage obliegt dem pharmazeutischen Hersteller, wenn man einmal davon absieht, dass Warnhinweise der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut) aufgenommen werden müssen. Im Wortlaut heiß es im Gesetz, dass die Packungsbeilage zu Nebenwirkungen folgende Informationen enthalten muss: „eine Beschreibung der Nebenwirkungen, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch des Arzneimittels eintreten können; bei Nebenwirkungen zu ergreifende Gegenmaßnahmen, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis erforderlich ist; bei allen Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, ist zusätzlich ein Standardtext aufzunehmen, durch den die Patienten ausdrücklich aufgefordert werden, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung ihren Ärzten, Apothekern, Angehörigen von Gesundheitsberufen oder unmittelbar der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden, wobei die Meldung in jeder Form, insbesondere auch elektronisch, erfolgen kann“.

    Das Aufführen von möglichen Nebenwirkungen in der Packungsbeilage ist nur ein Punkt unter vielen, und das Gesetz bezieht sich bei den Anforderungen nicht auf den Zulassungsprozess. Das Pharmaunternehmen ist in der Pflicht, den Beipackzettel gesetzeskonform zu verfassen, und muss dafür alle Informationen heranziehen, die zu kriegen sind, keineswegs nur die Nebenwirkungen in Zulassungsstudien. Leider hat man bei neu zugelassenen Arzneimitteln praktisch noch keine anderen Informationen, im Gegensatz zu lange bekannten Medikamenten. Der Nebenwirkungsteil in Beipackzettel der „alten“ Medikamente ist folglich auch sehr viel länger als der der frisch zugelassenen, weil mit wachsender Erfahrung immer etwas dazu kommt, ohne dass alte Medikamente deswegen unsicherer wären. Im Gegenteil, man weiß hier immerhin, was man bekommt.

    2. „Diese Systematik führt allerdings dazu, dass die Rate an „Nebenwirkungen“ in Medikamentenstudien bei ca. 90% liegt und letztlich die Nebenwirkungslisten auch relativ ungefiltert in den Beipackzettel übernommen werden.“

    Wie Sie zuerst richtig erklärt haben, werden während Zulassungsstudien alle ungünstigen medizinischen Ereignisse auf geführt, ein kausaler Zusammenhang zur Studienmedikation ist nicht erforderlich. Man bezeichnet das als unerwünschte Ereignisse (Englisch: Adverse Events), und nicht als Nebenwirkung (deshalb haben sie das ja auch in Anführungsstriche gesetzt). Es sind also nicht 90% Nebenwirkungen in Zulassungsstudien, sondern 90% unerwünschte Ereignisse, etwas völlig anderes. Nicht richtig ist, dass alle diese Ereignisse ungefiltert in den Beipackzettel übergehen. Richtig ist, dass Pharmaunternehmen bei der Auswertung der Studienergebnisse bzgl. der Arzneimittelsicherheit (Fachwort Pharmakovigilanz) eine Bewertung vornehmen müssen, was vermutlich eine Nebenwirkung ist und was nicht. Wenn ein unerwünschtes Ereignis sowohl in der Gruppe der Patienten mit dem echten Medikament als auch in der Placebogruppe gleich häufig vorkam, dann spricht es dagegen, dass das eine Nebenwirkung ist. Ist sie dagegen häufiger gewesen, spricht es dafür. Es mag sein, dass das Pharmaunternehmen bzw. deren Juristen, die den Beipackzettel verfassen, dazu neigen, sich übermäßig abzusichern und dafür lieber Patienten zu verunsichern, aber mit den Studienregularien zur Nebenwirkungserfassung hat das nichts zu tun.

    3. „Der Beipackzettel sollte eine Gewichtung geben, welche Symptome und Beschwerden wirklich signifikant häufiger bei der (Prüf)Substanz als bei der Vergleichsgruppe aufgetreten ist.“

    Dies wäre nur dann möglich, wenn das Auftreten von Nebenwirkungen das primäre Studienziel wäre, was bei Zulassungsstudien niemals der Fall ist. Nebenwirkungen werden generell nur deskriptiv (=beschreibend) erhoben, p-Werte (also die Werte, die Signifikanz zeigen), werden gar nicht bestimmt. Das ist aber auch sinnvoll, so wie es ist. Ich möchte ein Beispiel nennen. Das Auftreten einer PML unter einer MS-Immuntherapie ist ein seltenes Ereignis, im Verlauf einer Zulassungsstudie tritt es eventuell gar nicht, oder nur bei einem der vielen hundert Patienten auf. Es würde also niemals statistische Signifikanz erreichen können, aber ist so gravierend, wenn es auftritt, dass man das Risiko nicht ignorieren kann. Genau so ist es mit Nebenwirkungen, die als Wechselwirkung mit Medikamenten gegen Zweiterkrankungen von MS-Betroffenen auftreten können, die werden in Zulassungsstudien deshalb nicht erfasst, weil gewöhnlich Patienten mit Begleiterkrankungen gar nicht in die Studien eingeschlossen wurden. Wenn ein solcher Fall nach der Zulassung auftritt, kann man da auch keine Signifikanz für bestimmen, es muss aber dennoch Konsequenzen für die Aufklärung und die Packungsinformation haben. Und drittens gilt des sinngemäß auch für Spätfolgen Jahre nach Beginn der Immuntherapie, die zu erwarten, aber jetzt noch gar nicht absehbar sind, und während der kurzen Studienlaufzeit sicher noch nicht aufgetreten sind.

    (1) https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/BJNR024480976.html

  3. Herr Professor, das ist ganz schön dünnes Eis, auf dem Sie sich da bewegen. Zumindest in meiner Wahrnehmung. Den Conterganskandal zu zitieren ist ein Extrembeispiel. Wenn Sie sich damit beschäftigt haben werden Sie sicherlich auch wissen, wie sich Grünenthal damals aus jeglicher Verantwortung zog als es darum ging, für die Schäden gerade zu stehen. Und diese waren beträchtlich! Und grausam.
    Ich bekam nach einer Antibiose eine pseudomembranöse Colitis, die mich fast verrecken ließ. Als Nebenwirkung war diese im Beipackzettel damals nicht erwähnt. Sehr frustran, wie ich finde.
    Gerade bei den MS-Medikamenten mit ihrer lächerlichen Studiendauer vermag man kaum zu sagen, was ein Patient nach Jahren für NW erleiden kann. Umso wichtiger ist ein vollumfängliches Aufklärungsgespräch und das genaue Abwägen, vor allem vom Anwender, ob er sich damit behandeln lassen mag. Darüber hinaus ist es von äußerster Wichtigkeit, dass der behandelnde Arzt auch eine Ablehnung der Präparate durch den Patienten akzeptiert. Letztendlich muss der Patient alle damit einhergehenden Zustände ertragen.
    Ich habe einen befreundeten Mediziner, der im Aufklärungsgespräch oft zum Patienten sagte: „Tausend sind Statistik und Einer ist ein Schicksal!“ Dieser Satz bringt für mich ziemlich klar auf den Punkt, worüber man hier nachdenken muss.
    Da Sie bekennenderweise auf der Gehaltsliste von produzierenden Pharmaunternehmen stehen begreife ich wohl, warum Sie von den diversen Therapien so aufgeschlossen und hoffnungsvoll sprechen. Das passt natürlich wunderbar zusammen. Als Arzt darf man für mein Dafürhalten allerdings nie vergessen, ob man mit seinem angeordneten Therapieregime nicht vllt. doch Schaden anrichtet. Heute diskutiert sicher keiner mehr weg, dass man z. Bsp. jahrelang gerne, oft und überflüssig Antibiotika verordnete, die heute bekannte Spätfolgen nach sich ziehen. Man wusste es nicht besser? Vielleicht. Vielleicht weiß man es aber heute auch nicht besser, wenn es um die Verordnung manch anderer Präparate geht. Daher ist es mir sympathischer, wenn ein Arzt sich zurückhaltend verhält als vorauspreschend.

    M.

  4. Irgendwie beschleicht mich da mal wieder das ungute Gefühl, das ich bei Neurologen viel zu oft habe. Die Nebenwirkungen werden verharmlost und man verweigert sich immer noch einem angebrachten Risikomanagement.

    Die hier genannte Beispiele sind völlig unbrauchbar. Ging nicht erst vor kurzem die Meldung durch die MS-Welt, dass das PML Risiko bei Tysabri (Natalizumab) deutlich höher ist.
    https://www.dgn.org/presse/pressemitteilungen/55-pressemitteilung-2017/3399-natalizumab-rechenschwaeche-beim-pml-risiko

    Genauso sollten die sekundären Immunitäten beim Lemtrada (Alemtuzumab) bei 30% der Patienten auftreten, relativ schnell zeigte sich eine deutlich höhere Rate von 50%.
    http://multiple-sclerosis-research.blogspot.com/2015/11/west-coast-experience-of-alemtuzumab.html

  5. @Faxe
    wenn etwas Scheisse ist, dann ist das ihre Form der Kommunikation /Ausdrucksweise.
    Ich fürchte man hat ihnen in das Gehirn ……. und aufgrund dessen disqualifizieren sie sich selbst eine Bewertung welcher Aussagen auch immer in diesem Blog zu machen….Gute Besserung

  6. Danke für diesen Beitrag, zumindest ich fühle mich dadurch bestätigt nie wieder an die Schönrederei bzgl. Therapien von Ärzten and Pharmahuren zu glauben.
    Der Arzt hat gefälligst den Patienten zu beraten und zu unterstützen, egal wo er sich wie informiert. Der Wunsch dass aus Sicht gesunder Menschen unerhebliche Nebenwirkungen verschwiegen werden soll damit es leichter wird Patienten zu Pharmajüngern zu bekehren kotzt mich an, auch wenn er den Broterwerb für Ärzte erleichtern würde.
    Ein Schnupfen oder eine Infektion klingen allgemein harmlos, für Menschen mit MS kann so was richtige Scheisse sein, wochenlange Qualen bedeuten und sogar Schübe auslösen.
    Aber nö, lieber nicht erwähnen, dann schlucken die Trottel leichter was man ihnen aufschwatzt.
    Herr Mäurer, von mir Note 6, das wird ja immer schlimmer hier. Neulich bei dem Blödsinn über Cannabis, eine seit Jahrhunderten bekannte Naturmedizin, wunderte ich mich schon aber das jetzt ist wirklich unterste Schublade der Lobbyarbeit.

    1. Prof. Mäuser hat doch geschrieben, dass man in den 2-3 Jahren einer Studie auch mal Schnupfen bekommt – um bei diesem Beispiel zu bleiben – ohne dass der Schnupfen in Zusammenhang mit der Krankheit oder dem Medikament stehen muss.

      Außerdem hat er geschrieben:
      — Zitat —

      Ich glaube, Patienten brauchen andere Beipackzettel als das, was derzeit den Medikamenten beiliegt. Der Beipackzettel sollte eine Gewichtung geben, welche Symptome und Beschwerden wirklich signifikant häufiger bei der (Prüf)Substanz als bei der Vergleichsgruppe aufgetreten ist. Er muss darüber informieren, welche Nebenwirkungen eindeutig im Zusammenhang mit einer Substanz stehen und welche Probleme in der Praxis tatsächlich auftreten.

      — Zitat – Ende —
      Eigentlich muss man es nur genau lesen und verstehen (wollen).

      1. …auch wenn das ein Beispiel war, finde ich, dass es hinkt. Schnupfen, Oberbauchbeschwerden, etc sind wohl nicht die Beschwerden, die Patienten davon abhalten ein Medikament einzunehmen.

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