Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

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Zulassung von Siponimod in den USA und in Europa – das Votum der Zulassungsbehörden

Das neue MS-Medikament Siponimod, die Weiterentwicklung von Fingolimod (Gilenya®), wurde kürzlich durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen und ist dort seit einiger Zeit für MS-Patienten unter dem Handelsnamen Mayzentverfügbar. Auch in Europa hat der Ausschuss für humane Arzneimittel (CHMP) am 14.11.2019 die Zulassung empfohlen, d.h. auch in Europa wird Siponimod in Kürze zur Verfügung stehen– und Siponimod wird auch bereits von Ärzten und Pateinten in Europa heiß erwartet, denn mit der Substanz konnte erstmals ein wenn auch schwacher Effekt auf die Behinderungsprogression bei sekundär chronisch progredienter MS (SPMS) nachgewiesen werden.

Man hatte bei der Rekrutierung der Studie darauf Wert gelegt, eine charakteristische SPMS-Population zu untersuchen, also SPMS-Patienten mit langer Krankheitsdauer, einer Behinderungsprogression unabhängig von Krankheitsschüben und wenig/gar keiner entzündlichen Aktivität in der Kernspintomographie. Angesichts dieser Studienpopulation hätte man demnach erwarten können, dass die Zulassung genau für diese Patientengruppe erfolgt – insbesondere, da es für die späte SPMS wenig medikamentöse Optionen gibt und der Nutzen einer anti-entzündlich wirkenden Therapie in dieser späten Phase der Erkrankung in der Vergangenheit häufig in Frage gestellt wurde.

Erstaunlicherweise hat die FDA aber das „Lable“ der Substanz vollständig anders definiert, als man gemeinhin erwartet hatte. Wörtlich heißt es „MAYZENT is (….) indicated for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (MS), to include clinically isolated syndrome, relapsing-remitting disease, and active secondary progressive disease, in adults.“  (Übersetzung: MAYZENT ist (…) angezeigt für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS), einschließlich des klinisch isolierten Syndroms, der schubförmig-remittierenden MS und der aktiven sekundär chronisch progredienten Verlaufsform bei erwachsenen Patienten).

Das Medikament hat demnach eine Zulassung für das gesamte Spektrum der schubförmigen MS bekommen, und nicht für die Patienten auf deren Behandlung die Studie eigentlich abgezielt hat. Wenn SPMS-Patienten mit Siponimod behandelt werden sollen, so ist laut US-Zulassung eine aktive Erkrankung Voraussetzung. Dabei definiert sich Aktivität durch aufgesetzte Krankheitsschübe oder neue MRT Läsionen.

Ich finde diese Entscheidung der FDA bemerkenswert. Letztlich belegt das Siponimod-„Lable“ der FDA, dass die Behörden in den USA das wissenschaftlich akzeptierte Konzept der Multiplen Sklerose als zweiphasige Erkrankung (frühe Phasen durch Entzündung, späte Phasen durch Neurodegeneration definiert) bei ihrer Entscheidung zu Grunde gelegt hat. In Europa war man nicht ganz so progressiv, aber auch hier folgt die Zulassungsempfehlung des CHMP ähnlichen Überlegungen. Die Indikation für MAYZENT ist „treatment of adult patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) with active disease evidenced by relapses or imaging features of inflammatory activity” (Übersetzung „Behandlung erwachsener Patienten mit sekundär chronisch progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit aktiver Erkrankung, die durch Schübe oder entzündlicher Aktivität in der Bildgebung nachgewiesen wird“)

S1P-Antagnonisten wie Fingolimod oder Siponimod sind in erster Linie entzündungshemmende Medikamente, auch wenn Experimente in der Zellkultur und im Tiermodell nahelegen, dass ein neuroprotektiver Effekt über S1P-Rezeptoren auf Neuronen, Oligodendrozyten oder Astrozyten vermittelt werden könnten. Daher sollten S1P-Antagonisten v.a. dann eingesetzt werden, wenn entzündliche Aktivität nachweisbar ist.

Auch wenn in der Siponimod Zulassungsstudie nur 20% der eingeschlossenen Patienten Gadolinium-aufnehmende Herde (= kontrastmittelaufnehmende Herde als Zeichen frischer entzündlicher Aktivität) zeigten, so ist es Fakt, dass das positive Ergebnis der Studie durch diese (aktive) Subgruppe getrieben wird.

Dementsprechend belegt die Studie, aber auch die Bewertung der Studie durch die Zulassungsbehörden, dass eine entzündungshemmende Therapie auch in späten Phasen der Erkrankung sinnvoll ist, wenn entzündliche Aktivität vorhanden ist, also eine aktive Erkrankung vorliegt. Patienten mit SPMS, die seit Jahren keine Schübe bzw. keine MRT-Aktivität zeigen, können MAYZENT hingegen nicht verordnet bekommen. Es zeigt sich somit, dass die Suche nach Strategien, die die neurodegenerative Komponente einer fortgeschrittenen MS unmittelbar beeinflussen, noch lange nicht zu Ende ist.

Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Chefarzt der Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Standort Juliusspital, Klinikum Würzburg-Mitte gGmbH

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Ein Kommentar zu “Zulassung von Siponimod in den USA und in Europa – das Votum der Zulassungsbehörden

  1. Wenn man in einem Artikel schon englische Begriffe verwenden muss, sollte man sie wenigstens auf richtig schreiben. Bezeichnung, Kennzeichen, Marke usw. heißt auf Englisch „label“. Vielleicht kann man den Artikel ja korrigieren.

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