S1P-Modulatoren – Ruhe bewahren bei Lymphopenie

In diesen Tagen ist mit Ponvory® (Ponesimod) ein weiteres Medikament aus der Gruppe der S1P- Modulatoren zur Behandlung der schubförmigen MS in die Apotheken gekommen. Zu dieser Gruppe gehören neben der „Muttersubstanz“ Fingolimod, auch Siponinmod und Ozanimod – wobei Siponimod ausschließlich bei SPMS-Patienten getestet wurde und in Europa auch nur für diese Patientengruppe zugelassen ist. Alle für die MS-Therapie zugelassenen S1P-Modulatoren haben gemeinsame Nebenwirkungen.Allen übrigen S1P-Modulatoren ist gemeinsam, dass sie hinsichtlich ihrer Wirksamkeit besser waren als etablierte Vergleichssubstanzen. Im Falle von Fingolimod (Gilenya®) und Ozanimod (Zeposia®) als Interferon-beta 1a i.m. (Avonex®) und im Falle des neuen Ponesimod (Ponvory®) wren sie wirksamer als Teriflunomid (Aubagio®). Dementsprechend ist es auch begrüßenswert, dass sowohl Ozanimod auch das neue Ponesimod als „first line“ -Therapie der schubförmigen MS zugelassen wurden, also direkt mit Diagnosestellung verordnet werden können. Bei Fingolimod war man im Jahr 2011 noch zurückhaltender. Damals waren die Erfahrungen noch geringer, weswegen bei Fingolimod erst für den Einsatz nach Therapieversagen einer Erstlinientherapie zugelassen ist. Bei sehr aktiven Patieten kann es natürlich auch von Anfang an gegeben werden. Dieser Fortschritt in Bezug auf die Zulassung ist sehr zu begrüßen. (Steckbriefe und Animationsfilme aller zugelassenen MS-Therapien auf www.amsel.de)

Neue S1P-Modulatoren wirken spezifischer

Dennoch kann man sich natürlich fragen, warum es so viele Substanzen aus einer Wirkstoffkategorie geben muss. Das ist eine berechtigte Frage und die Antwort ist, dass die neuen S1P-Modulatoren (Ponesimod, Ozanimod und Siponimod) spezifischer an die für die Wirkung bei Multipler Sklerose relevanten S1P-Rezeptoren (S1P1 und S1P5) binden. Außerdem haben sie wenig bis gar keine Affinität für die Rezeptoren S1P2, 3 und 4. Sie sind für einige der unerwünschten Nebenwirkungen der Ursprungssubstanz Fingolimod verantwortlich. Daher kann man davon ausgehen, dass sich mit den Neuentwicklungen die Verträglichkeit und Sicherheit erhöht, was ja prinzipiell zu begrüßen ist.

Dies darf aber nicht darüber hinwegtäuschen, dass es Nebenwirkungen gibt, die allen S1P-Modulatoren gemeinsam sind. In der Medizin sprechen wir von sogenannten Klasseneffekten. Hierzu gehören die mögliche Erhöhung der Leberwerte oder das Makulaödem. In erster Linie ist aber vor allem der mitunter deutliche Abfall der Lymphozyten im peripheren Blutbild, die sog. Lymphopenie, zu nennen. Diese Lymphopenie ist bei Einsatz aller S1P-Modulatoren zu beobachten und kann individuell (unvorhersehbar) ziemlich deutlich ausfallen. Häufig führt dies zu viel Beunruhigung und damit auch zu teilweise überstürzten Maßnahmen. Mich persönlich beunruhigt die Lymphopenie nicht übermäßig, denn letztlich spiegelt sie ja den Wirkmechanismus der Substanzgruppe wieder. Sie halten nämlich Entzündungszellen in den Lymphknoten zurück, damit sie im Hirn keine Entzündung auslösen können. Die Zellen sind dementsprechend auch weiterhin existent, aber nicht messbar, weil umverteilt. Und das ist ein wesentlicher Unterschied zu einer Lymphopenie, die durch andere Immuntherapeutika bzw. Infektionserkrankungen wie z.B. HIV hervorgerufen wird.

Dementsprechend sehe ich auch ein Unterschreiten des „Grenzwertes“ von 200/µl erst einmal gelassen. Dieser Wert wurde willkürlich aus der HIV-Therapie mit antiviralen Substanzen übernommen und existiert in anderen Ländern wie den USA oder der Schweiz so gar nicht. Mit Sorge sehe ich, wenn Patienten die stabil und nebenwirkungsfrei (teilweise schon über längere Zeit) mit einem S1P-Agonisten behandelt werden, von Kollegen aufgefordert werden, die Substanzen sofort abzusetzen, wenn z.B. nur einmalig die o.g willkürliche Grenze touchiert wird. Dadurch setzt man Patienten dem Risiko einer wiederkehrenden Krankheitsaktivität aus. Auch die nicht selten (in diesem Zusammenhang) verbreitete Information, mit S1P-Modulatoren behandelte Patienten und einer ausgeprägten Lymphopenie hätten ein höheres Risiko für opportunistische Infektionen, insbesondere für eine PML, ist falsch. Es konnte unter S1P-Modulation keine Korrelation zwischen dem Auftreten einer PML und der Lymphozytenzahl gezeigt werden. Es ist zwar richtig, dass ein geringes Risiko für die Entwicklung einer PML grundsätzlich bei Behandlung mit S1P-Modulatoren besteht – auch das ist ein Klasseneffekt – aber das Risiko bemisst sich nicht an der Höhe der Lymphozyten im peripheren Blut.

Nachdem mit Ponesimod nun ein weiterer S1P-Modulatoren für die MS-Therapie verfügbar ist und diese Substanzklasse zunehmend früher im Krankheitsverlauf eingesetzt wird, ist es mir ein Anliegen diesen Punkt noch einmal zu verdeutlichen. Denn das unkritische Absetzen dieser wirksamen Substanzen allein auf Basis von (willkürlich) festgelegten Laborwerten, verursacht oft mehr Probleme bei unseren Patienten als uns lieb sein kann. Im Zweifelsfall sollte man sich bei Unsicherheit in Bezug auf die Lymphopenie eine Zweitmeinung einholen, bevor Fakten geschaffen werden.

Normalerweise bildet sich die Lymphopenie nach spätestens 6 Wochen zurück. In seltenen Fällen kann es aber auch länger dauern, eine Rolle im Bezug auf Nebenwirkungen spielt es nicht, es ist aber im Hinblick auf die Folgetherapie relevant.