Ende April fand in Chicago die Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) statt. Ich hatte die Möglichkeit vor Ort am Kongress teilzunehmen und möchte daher ein paar Neuigkeiten für meine Leser zusammenfassen. Hier geht es vor allem um Neues von der AAN 2026 zu BTKi.
Man muss vorausschicken, dass die AAN alle Teilbereiche der Neurologie abdeckt und auch viele berufspolitische Themen der amerikanischen Kollegen behandelt. Daher ist die Multiple Sklerose nur ein Thema unter vielen. Zudem sind derzeit die Entwicklungen auf dem Gebiet der Alzheimerforschung und die Fortschritte bei der Behandlung genetischer Erkrankungen – zumindest nach meiner Wahrnehmung – mehr im Fokus als die Entwicklungen in der Neuroimmunologie und der MS-Forschung. Obwohl es hier durchaus einige Highlights gab.
Fenebrutinib-Studie mit Dummy
So wurden auf der AAN in Chicago die Ergebnisse der Studien FENhance 1 und 2 zur Wirkung des BTKi Fenebrutinib bei schubförmiger MS vorgestellt (zur Einordnung s. auch DocBlog-Beitrag „Systematischer Überblick über aktuelle BTKi-Studienprogramme“). FENhance 1 und 2 sind zwei identische Studien, in denen die Wirkungen von Fenebrutinib mit der von Teriflunomid bei jeweils über 740 MS Patienten miteinander verglichen wurden. Genauer handelt es sich um ein sog. doppelblindes, Double-Dummy Design. Das heißt, die Fenebrutinib-Gruppe erhielt Fenebrutinib 200 mg, zweimal pro Tag als Tablette, und zusätzlich ein Teriflunomid-Placebo und die Teriflunomid-Gruppe erhielt täglich eine Teriflunomid-Tablette mit 14 mg und dazu noch zwei Fenebrutinib-Placebos). Darüber hinaus wurden in beiden Studien Sicherheitsdaten erhoben.
Primärer Endpunkt der Studie war die jährliche Schubrate, wichtige sekundäre Endpunkte die Verzögerung der Behinderungsprogression und neue Läsionen im MRT. Interessant ist der Blick auf die demografischen Daten der Studienpatienten. – Es fällt auf, dass eher junge und kurz erkrankte MS-Patientinnen und -Patienten in die Studie eingeschlossen wurden. Der mittlere Zeitraum seit Diagnosestellung betrug nur 1 Jahr, weniger als 20 % der Probanden hatten eine Vortherapie und der mittlere EDSS war bei 2,5 Punkten eher niedrig.
Bei dieser eher frühen MS-Kohorte führt die Gabe von Fenebrutinib zu einer 51%igen (FENhance 1) bzw. 58%igen (FENhance 2) relativen Reduktion der jährlichen Schubrate – ein hochsignifikanter Unterschied gegenüber dem etablierten MS-Medikament Teriflunomid (= Aubagio). Auch hinschlich der Reduktion Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen und neuer T2-Läsionen im MRT zeigte Fenebrutinib eine deutliche Überlegenheit. Der Effekt war in allen Subgruppen sichtbar, besonders profitierten aber jüngere Patienten mit niedrigem EDSS und Hinweise für akute Inflammation im MRT. Was die Verzögerung der Behinderungsprogression angeht, so wurde bei der gepoolten Analyse beider Studien eine schwach-signifikante Überlegenheit gegenüber Teriflunomid beobachtet.
Schwelende MS, schubförmige MS
Dieses Ergebnis ist recht überraschend. In allen anderen Studien mit Bruton-Tyrosin-Kinase Inhibitoren bei schubförmiger MS zeigten die bisher eingesetzten BTKi (Evobrutinib und Tolebrutinib) keinen statistischen Unterschied gegenüber Teriflunomid bei der Wirkung auf die jährliche Schubrate. Daher stellte sich in der Vergangenheit die Frage, ob man BTKi mit gutem Gewissen einsetzen kann, solange fokale Inflammation (Schübe/ MRT-Aktivität) eine dominante Rolle spielt (i.d.R. früh im Krankheitsverlauf). Das wäre angesichts der Studienergebnisse nun für Fenebrutinib nicht mehr die Frage. Auf der anderen Seite sind BTKi v.a. deswegen attraktiv, weil man ein erhebliches Potenzial bei der Verhinderung der schwelenden Inflammation, die zur Krankheitsprogression führt, vermutet.
Diese Vermutung fand ja auch Bestätigung durch die erfolgreiche Studie zu Tolebrutinib bei SPMS. Nun bewegt sich die Progressionsverhinderung in den FENhance-Studien allerdings auf einem Niveau, das die Frage aufwirft, ob dieses in erster Linie durch die starke antientzündliche Wirkung von Fenebrutinib zustandegekommen ist. Eine Trennung der Wirkung auf Schübe hier und auf Krankheitsprogression dort (medizinisch „Dissoziation“), wie innerhalb Tolebrutinib-Studienprogramms, lässt sich aus dem Studienprogramm zu Fenebrutinib nur bedingt ableiten.
Sicherheitsprofil von Fenebrutinib
Beim Sicherheitsprofil von Fenebrutinib waren vor allem die Leberwerte von besonderem Interesse. Die Leberwerterhöhungen waren aber in der Teriflunomidgruppe und der Fenebrutinibgruppe vergleichbar, was beruhigend ist. Noch klärungsbedürftig ist die Imbalance zwischen den Todesfällen in der Fenebrutinib-Gruppe und der Teriflunomidgruppe auch wenn die überwiegende Mehrzahl der Todesursachen von den Studienärzten nicht im Zusammenhang mit Fenebrutinib gesehen wurden. Die Herstellerfirma wird hierzu sicherlich noch detaillierter Stellung nehmen.
An dieser Stelle soll jetzt noch erwähnt werden, dass der Arzneimittel-Unterausschuss der Europäische Arzneimittelbehörde vor einigen Tagen (direkt nach dem AAN Meeting) eine positive Empfehlung für die Zulassung des BTKi Tolebrutinib gegeben hat – amsel.de berichtet ausführlich über die EMA-Empfehlung zu Tolebrutinib. Der Wirkstoff, der in Zukunft unter dem Handelsnamen Cenrifki® erhältlich sein wird, soll (vorbehaltlich der endgültigen Entscheidung der Europäischen Kommission) zur Behandlung von Patienten mit sekundär chronisch progredienter MS zugelassen werden, die in den letzten 2 Jahren keine Schübe mehr gehabt haben. Dies ist sicherlich für viele Patienten mit SPMS eine sehr positive Nachricht.
