Neue Ergebnisse zu BTKi – das Tolebrutinib Studienprogramm

Auf dem diesjährigen ECTRIMS Meeting in Kopenhagen wurden die Daten des Studienprogramms des Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitors Tolebrutinib vorgestellt. Und was soll ich sagen – zum Glück gab es diesmal positive Nachrichten.

2023 erreichte uns kurz vor Weihnachten die Mitteilung der Fa. Merck, dass das Studienprogramm mit dem BTK-Inhibitor Evobrutinib seinen primären Endpunkt nicht erreicht hat. Das war eine ziemliche Enttäuschung, weil man dem Konzept der Hemmung der Bruton-Tyrosin Kinase (BTK) im Vorfeld doch einiges zugetraut hat – insbesondere im Hinblick auf die Progressionshemmung bei MS. Aber weder bei der Verhinderung von Schüben noch bei der Verhinderung der Krankheitsprogression war Evobrutinib der Vergleichssubstanz Teriflunomid (Aubagio®) überlegen.

Studienergebnisse für Tolebrutinib auf ECTRIMS

Daher wurde die Präsentation der Daten zu Tolebrutinib mit einiger Spannung erwartet. Tolebrutinib, der Wirkstoff der Fa. Sanofi, wurde in einem umfangreichen Studienprogramm getestet. In zwei Studien (GEMINI 1 und 2) wurden Tolebrutinib (wie Evobrutinib) mit dem etablierten MS-Medikament Teriflunomid (Aubagio®) verglichen. Darüber hinaus wurde die Substanz in der sog. HERCULES Studie bei nicht aktiver sekundär chronisch progredienter MS (non-relapsing SPMS, nrSPMS) gegen Placebo getestet. Die Ergebnisse dieser drei Studien wurden auf dem ECTRIMS präsentiert. Die Ergebnisse einer weiteren Studie (PERSEUS) bei primär-progressiver MS (PPMS) liegen derzeit noch nicht vor und werden wahrscheinlich erst Ende 2025 berichtet.

Bei der schubförmigen MS konnte in Bezug auf den primären Endpunkt „jährliche Schubrate“ ebenfalls kein Unterschied zwischen der neuen Substanz Tolebrutinib und der etablierten Substanz Teriflunomid festgestellt werden. Die Schubrate war zwar in beiden Gruppen sehr niedrig, aber eben nicht unterschiedlich. Allerdings zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Tolebrutinib bei der Verhinderung der Behinderungsprogression in den GEMINI Studien. Dieser Befund ist – obwohl nur sekundärer Studienendpunkt – von Bedeutung, weil Tolebrutinib in der HERCULES Studie die Krankheitsprogression (in dieser Studie primärer Studienendpunkt) signifikant gegenüber Placebo verhindert hat.

Positive Ergebnisse bei Verhinderung der Krankheitsprogression

In die HERCULES Studie wurden, wie bereits oben erwähnt, Patienten mit schon lange bestehender MS (> 17 Jahre) eingeschlossen, die schon seit mehr als 7 Jahren keine klinischen Schübe mehr gehabt haben und nur zu einem sehr geringen Prozentsatz (12 %) Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen zeigten. In dieser aus klinischer Sicht schwer zu therapierenden Gruppe konnte die Behinderungsprogression durch die Gabe von Tolebrutinib signifikant verzögert werden.

Auf der Grundlage beider Studien ergibt sich somit die Annahme, dass der BTKi Tolebrutinib, obwohl er keine außergewöhnlich starke Entzündungshemmung vermittelt, dennoch in der Lage ist, die Krankheitsprogression signifikant zu beeinflussen – und das ist eine der größten Herausforderungen der heutigen MS Therapie.

Dementsprechend ist dieses Ergebnis wissenschaftlich erfreulich. Denn es eröffnet neue Perspektiven im Hinblick auf die Verhinderung der Krankheitsprogression und wird die Entwicklungen in diesem Bereich vorantreiben. Inwieweit Patienten diese Studienergebnisse zugutekommen und welche Patienten-Gruppen davon profitieren werden, bleibt zunächst abzuwarten. Noch ist nicht bekannt, wie die europäische Zulassungsbehörde die Ergebnisse bewertet und für wen die neue Substanz zugelassen wird.

Zudem sollte noch erwähnt werden, dass die Behandlung mit Tolebrutinib nicht ganz unaufwendig ist. Zwar wurde Tolebrutinib gut vertragen, es gab aber – wenn auch sehr selten – Leberfunktionsstörungen, weswegen die Substanz nur unter einer umfangreichen Überwachung der Leberwerte eingesetzt werden wird.

Anmerkung der Redaktion: Mitte Dezember 2024 gab der Hersteller von Tolebrutinib bekannt, dass die FDA, also die amerikanische Agentur für Lebensmittel und Arzneistoffe, den Wirkstoff auf den „Breakthrough-Status“ gesetzt hat, ein beschleunigtes Zulassungsverfahren in den USA. „Breakthrough“ erhalten in der Regel Wirkstoffe, in denen die Zulassungsbehörde großes Potenzial sieht.

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